Belushi nació en Chicago, Illinois, hijo de Agnes Belushi (nombre de soltera Samaras), una cajera y y Adam Belushi, inmigrante de Albania y camarero que abandonó su ciudad natal, Qytezë, en 1934 a la edad de quince. Belushi fue criado en la iglesia Ortodoxa Albanesa y creció en las afueras de Chicago, en Wheaton, donde era un linebacker medio del equipo de fútbol americano de la Escuela Superior Wheaton Warrenville South High School. Asistió a la Universidad de Wisconsin-Whitewater y al Colegio de DuPage cerca de Chicago. El hermano menor de Belushi James Belushi es también un actor y comediante. John conoció a su futura esposa, Judy, mientras ella cursaba un año en la escuela media, y permanecieron juntos hasta la muerte de él.

De joven se destacó por sus habilidades deportivas, llegando a ser capitán del equipo de fútbol de su colegio. Además participó activamente en los shows de variedades que anualmente se hacían.

En la universidad dejó su apariencia agresiva...