Guitarrista de la banda de Seattle Alice in Chains además de ser el compositor de muchas de las canciones de su discografía. Alice in Chains debutó en 1990 con Facelift integró el movimiento grunge junto con otras bandas emblemáticas de su tiempo tales como Nirvana, Pearl Jam, Stone Temple Pilots y Soundgarden.

Como solista, Cantrell trabajó en la banda sonora de la película The Cable Guy para la cual aportó la canción "Leave Me Alone". En 1996 comenzó a trabajar en su primer álbum solista producido por Toby Wright, quien ya había trabajado con Alice in Chains. El disco fue editado en 1998 con el título Boggy Depot. Tras la muerte de su ex compañero de banda Layne Staley en 2002, Cantrell editó su segundo disco solista bajo el título de Degradation Trip, con la colaboración de Mike Bordin (antiguo batería de Faith No More) y Robert Trujillo (antes en Suicidal Tendencies y ahora en Metallica).